In der kulturell und politisch turbulenten Zeit im Chicago der 1950er Jahre engagiert der junge polnische Emigrant Leonard Chess (ADRIEN BRODY) eine talentierte, wenn auch recht chaotische Bluesband für seine kleine Bar in der rauen South Side von Chicago. Chess ist beeindruckt von der Energie und dem Herzblut der Musiker: Allen voran hat es ihm Gitarrist Muddy Waters (JEFFREY WRIGHT) und der impulsive Mundharmonika-Spieler Little Walter (COLUMBUS SHORT) angetan. Chess organisiert für sie eine Session in einem Aufnahmestudio. Nach ersten Erfolgen in den R&B Charts sieht Chess seine Berufung gekommen und gründet seine eigene Plattenfirma: CADILLAC RECORDS – jeden Musiker, der die Charts erreicht, belohnt er mit einem Cadillac. Chess schafft es nach und nach, weitere bedeutende musikalische Talente unter Vertrag zu nehmen und ist beruflich und persönlich mit dem Leben von legendären Künstlern wie Howlin’ Wolf (EAMONN WALKER) und Chuck Berry (MOS DEF) verstrickt. Chess ist glücklich und liebt seine Musiker wie seine Familie. Doch als er eines Tages die junge, eigenwillige Sängerin Etta James (BEYONCÉ KNOWLES) unter seine Fittiche nimmt, fällt es ihm zunehmend schwer, seine beruflichen Ambitionen von seiner privaten Leidenschaft zu trennen.